Genetica Umana e Medica 4/ed. [Neri - Edra Masson]
- ISBN/EAN
- 9788821443923
- Editore
- Edra Masson
- Formato
- Brossura
- Anno
- 2017
- Edizione
- 4
- Pagine
- 544
Disponibile
59,00 €
La quarta edizione del volume nasce dalla necessità di adeguare il testo ai rapidi svilup- pi della medicina genomica avvenuti negli ultimi anni.
Come nelle precedenti edizioni il volume è suddiviso in due parti: una prima parte introduttiva, che presenta i concetti di base (Le basi della genetica umana), e una se- conda più orientata clinicamente (La genetica nella pratica clinica).
In questa nuova edizione
- è stato aggiunto un nuovo capitolo su Autismo e psicosi maggiori.
- Sono stati inoltre aggiornati, alla luce delle recenti acquisizioni scientifiche, i seguenti capitoli:
- “Meccanismi atipici di ereditarietà” con la trattazione di un maggior numero di patolo- gie mitocondriali;
- “Analisi molecolari degli acidi nucleici” con l’aggiunta di nuovi pannelli diagnostici;
- ”Bioinformatica applicata alla consulenza genetica” in cui sono affrontate in maggior misura le varianti identificabili attraverso nuove tecniche di sequenziamento genomico;
- “Applicazioni dell’ingegneria genetica in medicina” con la trattazione di nuovi modelli di studio e di innovative tecniche di ingegneria genetica,
- I capitoli “Cardiomiopatie primarie ereditarie” e “Malattie ereditarie sistemiche del tessuto connettivo” sono stati inoltre completamente rivisti.
Maggiori Informazioni
| Autore | Neri Giovanni; Genuardi Maurizio |
|---|---|
| Editore | Edra Masson |
| Anno | 2017 |
| Tipologia | Libro |
| Lingua | Italiano |
| Indice | Parte I – LE BASI DELLA GENETICA UMANA Capitolo 1 Struttura e funzione dei geni e del genoma umano..........3 P. Chiurazzi, G. Marangi Acidi nucleici e informazione genetica...........................3 Struttura degli acidi nucleici.......................................3 Replicazione del DNA ...............................................4 Trascrizione e maturazione degli RNA ........................5 Sintesi delle proteine e codice genetico......................7 Struttura ed espressione dei geni ..................................9 Il promotore ..............................................................9 Regolazione della trascrizione ...................................9 Struttura esoni-introni .............................................12 Trascritti alternativi e isoforme proteiche..................13 Trascritti non codificanti e antisenso.........................13 Ruolo delle regioni non codificanti del genoma........14 Anatomia del genoma umano.....................................14 DNA a sequenza unica.............................................16 DNA ripetitivo intersperso........................................16 DNA ripetitivo in tandem.........................................17 Variabilità del genoma ................................................17 Capitolo 2 Variazioni del genoma umano................................21 F.D. Tiziano, M. Genuardi Introduzione ...............................................................21 Classificazione delle varianti geniche...........................21 Piccole variazioni .....................................................21 Riarrangiamenti genici strutturali .............................27 Effetto delle mutazioni sul fenotipo.............................30 Capitolo 3 Il mondo degli RNA non codificanti........................33 S. Banfi Classificazione degli RNA non codificanti ...................33 Piccoli ncRNA ad attività regolatoria ............................33 MicroRNA................................................................33 Altri tipi di piccoli ncRNA regolatori .........................36 Lunghi ncRNA ad attività regolatoria ...........................37 Funzione dei lncRNA................................................38 Ruolo dei lncRNA nei processi patologici..................40 Capitolo 4 Analisi molecolare degli acidi nucleici....................43 R. Sestini, L. Papi Introduzione ...............................................................43 Estrazione degli acidi nucleici ......................................43 Enzimi di restrizione ....................................................43 Elettroforesi degli acidi nucleici....................................44 Ibridazione degli acidi nucleici.....................................44 Blotting.......................................................................45 PCR ............................................................................45 Principio della metodica...........................................45 PCR quantitativa......................................................47 Metodi per la ricerca di varianti del DNA: analisi di mutazioni puntiformi note.........48 Analisi di restrizione.................................................48 Metodica ASO (Allele-Specific Oligonucleotide)........48 Amplification Refractory Mutation System (ARMS)...49 Oligonucleotide Ligation Assay (OLA).......................49 Metodi per la ricerca di varianti nel DNA: analisi di mutazioni sconosciute ...........50 Sequenziamento del DNA........................................52 Metodo del pirosequenziamento .............................53 Sequenziamento di ultima generazione ...................53 Applicazioni del sequenziamento di nuova generazione............58 Analisi bioinformatica: assemblaggio e annotazione delle varianti ........60 Tecniche di analisi dei riarrangiamenti genomici ..........63 Analisi di frammenti....................................................65 Capitolo 5 Cromosomi umani....................................................67 M. Zollino Introduzione ...............................................................67 Grandezza e morfologia dei cromosomi umani ...........67 Cellule utilizzate per l’analisi del cariotipo ...................68 Analisi citogenetica-molecolare su nuclei in interfase ..............68 Citogenetica molecolare .............................................71 Ibridazione in situ fluorescente ................................71 Array-CGH ..............................................................72 SNP-array ................................................................74 Polimorfismi cromosomici ...........................................75 Mitosi......................................................................75 Meiosi .....................................................................76 Polimorfismi del cariotipo umano.............................79 Capitolo 6 Ereditarietà mendeliana classica.............................83 S. Lattante, G. Neri Le leggi di Mendel ......................................................83 Ereditarietà autosomica dominante .............................87 Ereditarietà autosomica recessiva ................................90 Ereditarietà X-linked....................................................93 Eterogeneità genetica .................................................95 Capitolo 7 Meccanismi atipici di ereditarietà...........................97 F. Gurrieri Introduzione ...............................................................97 Meccanismi molecolari coinvolti nelle irregolarità di segregazione delle condizioni mendeliane ...............97 Presentazione sporadica di condizioni monogeniche dominanti dovute a mutazioni con effetti fenotipici gravi o letali...........97 Ereditarietà digenica ................................................97 Influenza isoallellica sui fenotipi dominanti con penetranza ridotta o con espressività variabile e sui fenotipi recessivi ........98 Distorsione della segregazione...............................100 Anticipazione genetica ..........................................100 Meccanismi molecolari coinvolti nella segregazione non mendeliana di alcune malattie genetiche............100 Ereditarietà mitocondriale......................................100 Imprinting genomico .............................................102 Capitolo 8 Ordine dei geni sui cromosomi .............................107 M. Genuardi, L. Papi Gameti parentali e ricombinanti ................................107 Mappaggio genico....................................................107 Marcatori genetici .................................................108 Analisi di linkage a due punti ....................................108 Costruzione di mappe genetiche di riferimento.........113 Mappaggio di geni-malattia mediante analisi di linkage..............113 Capitolo 9 Distribuzione dei geni nelle popolazioni .............119 M. Genuardi Legge di Hardy-Weinberg .........................................119 Calcolo delle frequenze geniche................................120 Metodo della conta diretta degli alleli ....................120 Metodo indiretto basato sulla legge di Hardy-Weinberg .............120 Fattori che alterano le frequenze geniche..................121 Mutazione.............................................................123 Selezione...............................................................124 Deriva genetica, collo di bottiglia popolazionistico, effetto del fondatore e flusso genico .....................126 Linkage disequilibrium ..............................................128 Screening genetici in specifiche popolazioni .............131 Capitolo 10 Caratteri multifattoriali .........................................133 B. Porfirio, F. Gensini Caratteri quantitativi o continui.................................133 Definizione............................................................133 Controllo genetico dei caratteri quantitativi ...........133 Modello dell’allelia multipla ...................................133 Modello poligenico................................................134 Influenza dell’ambiente .........................................135 Relazione tra coefficiente di correlazione (r) e percentuale di geni in comune..........136 Ereditabilità ...........................................................138 I valori fenotipici dei caratteri quantitativi possono essere raggruppati in classi discrete......140 Statura ..................................................................140 Quoziente intellettivo ............................................140 Caratteri semiquantitativi..........................................141 Il modello di Falconer spiega l’aggregazione familiare delle malattie non mendeliane.................141 Rischio di ricorrenza...............................................144 Strategie per l’identificazione dei geni.......................145 Dissezione genetica di un carattere complesso: la celiachia............151 Capitolo 11 Effetti delle mutazioni somatiche.........................157 M. Genuardi, M. Zollino Tipi di alterazioni genetiche nei tumori......................159 Aberrazioni cromosomiche e riarrangiamenti genomici....................................159 Mutazioni puntiformi.............................................160 Alterazioni epigenetiche ........................................160 Protoncogeni e oncogèni ..........................................160 Effetti delle traslocazioni bilanciate nei tumori..................160 Altri meccanismi di attivazione dei protoncogeni.......162 Geni oncosoppressori................................................163 Il modello del retinoblastoma.................................163 Funzioni dei protoncogeni e dei geni oncosoppressori ...........165 Geni “mutatori” .......................................................167 Meccanismo di azione dei geni mutatori................167 Una visione globale del genoma delle cellule tumorali.........170 Capitolo 12 Biologia dei sistemi................................................173 E. Tabolacci, P. Chiurazzi Introduzione ...........................................................173 Reti e interazioni molecolari ....................................174 Studio di reti e analisi di pathway ..........................174 Tecnologie high-throughput e campi di applicazione...........180 Genomica..............................................................181 Trascrittomica ........................................................182 Proteomica ...........................................................184 Applicazioni della biologia dei sistemi ....................185 Capitolo 13 Bioinformatica applicata alla consulenza genetica ........189 N. Resta, A. Stella Malattie genetiche e geni associati ...........................189 Organizzazione strutturale ed espressione dei geni....190 Varianti nelle sequenze dei geni ...............................193 Database di fenotipi sindromici ................................199 Capitolo 14 Applicazioni dell’ingegneria genetica in medicina .............................................................201 F.D. Tiziano, E. Sangiorgi Introduzione .............................................................201 Proteine ricombinanti................................................202 Modelli animali .........................................................203 Topi transgenici e topi knock-out...........................203 Mutagenesi condizionale.......................................205 Terapia genica...........................................................208 Terapia genica su cellule somatiche: inserimento di un gene nelle cellule bersaglio ........208 Terapia genica su cellule somatiche: modificazione dell’espressione di un gene .............210 Successi e insuccessi: alcuni esempi ......................211 Cellule staminali........................................................212 Cellule staminali indotte (iPS) ....................................213 Clonazione animale ..................................................214 Imatinib, leucemia mieloide cronica e medicina traslazionale..............................................................216 Genome editing mediante il sistema CRISPR/Cas9 .............................................................216 Zebrafish (Danio rerio) come organismo modello per la medicina rigenerativa ......................................218 Parte II – LA GENETICA NELLA PRATICA CLINICA Capitolo 15 Sindromi cromosomiche e disordini genomici.....223 M. Zollino Anomalie cromosomiche...........................................223 Anomalie di numero..............................................223 Anomalie di struttura.............................................228 Disordini genomici ....................................................235 Dupliconi...............................................................236 Sindromi da microdelezione e sindromi da microduplicazione..............236 Riarrangiamenti subtelomerici...................................246 Array-CGH e riarrangiamenti cromosomici criptici ...................247 Approccio diagnostico alla disabilità intellettiva ....................247 Anomalie dei cromosomi sessuali ..............................248 Sindrome di Klinefelter ..........................................248 Femmine triplo X...................................................248 Sindrome di Turner................................................249 Maschi 47,XYY......................................................249 Delezione Xq.........................................................249 Capitolo 16 Malattie da difetti dell’imprinting genomico ......251 F. Gurrieri, A. Riccio Sindrome di Angelman e sindrome di Prader-Willi ...........................................................251 Sindrome di Angelman..........................................252 Sindrome di Prader-Willi ........................................253 Diagnosi di laboratorio ..........................................254 Sindrome di Beckwith-Wiedemann ...........................255 Diagnosi di laboratorio ..........................................256 Sindrome di Silver-Russell..........................................257 Diabete mellito neonatale transitorio.........................258 Disomia uniparentale del cromosoma 14 ..................258 Osteodistrofia ereditaria di Albright, pseudoipoparatiroidismo e pseudopseudoipoparatiroidismo, ossificazione eterotopica progressiva e sindrome di McCune-Albright ..............258 Imprinting genomico e procreazione medicalmente assistita .............259 Capitolo 17 Malattie da mutazioni dinamiche.........................263 P. Chiurazzi, G. Neri Introduzione .............................................................263 Microsatelliti e meccanismi di espansione..................263 Classificazione delle patologie da mutazioni dinamiche.................................................................264 Sindrome del cromosoma X fragile............................266 Cenni storici ed epidemiologia...............................266 Fenotipo clinico .....................................................269 Gene e mutazione.................................................271 Terapie ..................................................................273 Sindromi da premutazione di FMR1...........................273 Sindrome da tremori e atassia (FXTAS) ...................274 Menopausa precoce (FXPOI) ..................................274 Distrofia miotonica....................................................274 Cenni storici ed epidemiologia...............................274 Fenotipo clinico .....................................................274 Geni e mutazioni...................................................275 Demenza frontotemporale associata a sclerosi laterale amiotrofica ..................................................276 Fenotipo clinico .....................................................276 Gene C9ORF72......................................................276 Malattia di Huntington..............................................277 Cenni storici ed epidemiologia...............................277 Fenotipo clinico .....................................................277 Gene e mutazioni..................................................278 Malattia di Kennedy (atrofia muscolare spino-bulbare)...........................................................280 Cenni storici ed epidemiologia ..............................280 Fenotipo clinico .....................................................280 Gene e mutazioni..................................................280 Atassia di Friedreich ..................................................280 Cenni storici ed epidemiologia...............................280 Fenotipo clinico .....................................................281 Gene e mutazioni..................................................281 Atassie spino-cerebellari autosomiche dominanti.................................................................282 Cenni storici ed epidemiologia...............................282 Fenotipo clinico .....................................................282 Geni e mutazioni...................................................282 Capitolo 18 Malattie neuromuscolari su base genetica ..........285 F.D. Tiziano, V. Nigro Introduzione .............................................................285 Malattie del motoneurone ........................................285 Atrofie muscolari spinali ........................................285 Sclerosi laterale amiotrofica (SLA)...........................289 Conclusioni ...........................................................291 Distrofie muscolari ...................................................291 Distrofia muscolare di Duchenne e Becker: aspetti clinici..........................................................291 Distrofie muscolari dei cingoli ................................293 Distrofie muscolari congenite.................................296 Neuropatie periferiche ereditarie ...............................298 CMT di tipo 1........................................................299 CMT di tipo 2........................................................299 CMT X-linked ........................................................299 Malattia di Déjerine-Sottas.....................................299 Capitolo 19 Epilessie su base genetica .....................................301 R. Guerrini, E. Parrini Introduzione .............................................................301 Patogenesi e diagnostica...........................................301 Epilessie idiopatiche con causa genetica nota ...........304 Epilessia generalizzata con crisi febbrili “plus” (GEFS+).................307 Epilessia mioclonica grave dell’infanzia o sindrome di Dravet ...............307 Epilessie focali ......................................................308 Crisi febbrili...........................................................311 Encefalopatie epilettiche monogeniche..................311 Epilessie generalizzate idiopatiche con modello di ereditarietà complessa.........313 Modello di ereditarietà ..........................................313 Basi molecolari ......................................................313 Consulenza genetica .............................................313 Epilessie sintomatiche/criptogenetiche ......................313 Epilessie secondarie ad anomalie dello sviluppo della corteccia cerebrale............................................314 Disordini metabolici ..............................................321 Capitolo 20 Autismo e psicosi maggiori...................................323 L. Boccuto, M. Gennarelli Autismo....................................................................323 Genetica dell’autismo............................................324 Autismo sindromico e autismo isolato....................324 Modelli patogenetici per l’autismo.........................325 Conclusioni ...........................................................328 Psicosi maggiori ........................................................328 Schizofrenia...........................................................329 Disturbo bipolare ..................................................331 Conclusioni ...........................................................332 Capitolo 21 Difetti genetici dello sviluppo embrionale ..........335 F. Gurrieri, E. Sangiorgi Geni Homeobox........................................................335 Mutazioni..............................................................336 Difetti di sviluppo associati ai geni PAX......................338 Ruolo dei geni PAX................................................338 La famiglia dei geni Hedgehog..................................340 Ruolo del gene Shh ...............................................340 Difetti di sviluppo degli arti .......................................341 Studi sull’uomo .....................................................342 Geni dello sviluppo della corteccia cerebrale..............343 Capitolo 22 Sindromi da difetti dei recettori per i fattori di crescita fibroblastici...........................................347 S. Giglio, M. Della Monica Displasie scheletriche associate a difetti del gene FGFR3.............347 Acondroplasia .......................................................347 Ipocondroplasia .....................................................348 Displasia tanatofora...............................................348 Acondroplasia grave con ritardo di sviluppo e acanthosis nigricans...............348 Craniostenosi associate a difetti dei geni FGFR ..........348 Sindrome di Pfeiffer...............................................350 Sindrome di Apert .................................................350 Sindrome di Crouzon.............................................351 Sindrome di Beare-Stevenson.................................351 Sindrome di Jackson-Weiss....................................352 Sindrome di Muenke .............................................352 Patologia molecolare.................................................353 Altre forme genetiche di craniostenosi ......................354 Patogenesi................................................................355 Capitolo 23 Le RASopatie ..........................................................357 G. Neri La rete (pathway) RAS/MAPK ....................................357 Sindrome di Noonan.................................................358 Fenotipo clinico .....................................................358 Geni e mutazioni...................................................359 Sindrome di Noonan con lentigginosi e sordità..........360 Sindrome CFC...........................................................361 Fenotipo clinico .....................................................361 Geni e mutazioni...................................................362 Sindrome di Costello.................................................362 Fenotipo clinico .....................................................362 Geni e mutazioni...................................................363 Capitolo 24 Malattie ereditarie sistemiche del tessuto connettivo ...............367 M. Castori, P. Grammatico Introduzione .............................................................367 Sindromi di Ehlers-Danlos..........................................367 Generalità e classificazione ....................................367 Variante classica ....................................................370 Variante vascolare..................................................370 Variante ipermobile ...............................................371 Varianti rare...........................................................373 Patologie da difetti della via del TGF-b ......................373 Generalità e classificazione ....................................373 Sindrome di Marfan e altre patologie fibrillina 1-correlate ...............373 Sindromi di Loeys-Dietz .........................................376 Aneurismi e dissecazioni familiari dell’aorta toracica ....................376 Displasie scheletriche ................................................377 Generalità e classificazione ...................................377 Osteogenesi imperfetta .........................................378 Patologie da difetti dei collageni 2 e 11 .................379 Altre displasie scheletriche .....................................380 Capitolo 25 Malattie aritmogene ereditarie ............................385 V. Novelli, A. Mazzanti, S.G. Priori Introduzione e classificazione ....................................385 Cardiomiopatie .........................................................385 Cardiomiopatia ipertrofica ....................................386 Cardiomiopatia dilatativa.......................................390 Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro...391 Malattie dei canali ionici............................................393 Sindrome del QT lungo .........................................393 Sindrome del QT corto...........................................396 Sindrome di Brugada .............................................397 Tachicardia ventricolare catecolaminergica polimorfa .......398 Capitolo 26 Genetica clinica oncologica ...................................401 M. Genuardi, E. Lucci Cordisco Tumori ereditari della mammella e dell’ovaio.............403 Tumori ereditari del colon-retto .................................405 Poliposi adenomatose ...........................................405 Sindrome di Lynch .................................................409 Feocromocitomi e paragangliomi .............................411 Capitolo 27 Facomatosi..............................................................413 L. Papi Neurofibromatosi......................................................413 Neurofibromatosi di tipo 1.....................................413 Sindrome di Legius o NF1-like (NFLS) .....................418 Neurofibromatosi di tipo 2 ....................................418 Schwannomatosi...................................................423 Sclerosi tuberosa.......................................................423 Malattia di von Hippel-Lindau ..................................425 Conclusioni...............................................................427 Capitolo 28 Emoglobinopatie....................................................431 F. Gensini Introduzione .............................................................431 Struttura dell’emoglobina .........................................431 Localizzazione, struttura ed espressione dei geni globinici..............432 Classificazione delle emoglobinopatie .......................433 Emoglobinopatie qualitative......................................435 Anemia falciforme.................................................435 Emoglobine C, D, E ...............................................436 Emoglobine instabili ..............................................436 Emoglobine con alterata affinità per l’ossigeno........................................................436 Emoglobine M.......................................................436 Emoglobine chimeriche .........................................437 Talassemie.................................................................437 b-talassemie ..........................................................437 a-talassemie..........................................................439 Quadri misti di emoglobinopatie quantitative e qualitative .............................................................439 Persistenza ereditaria di emoglobina fetale (HPFH) .....................................................................440 Capitolo 29 Errori congeniti del metabolismo .........................441 M.A. Donati, A. Morrone Clinica ......................................................................441 ECM a esordio acuto neonatale .............................443 ECM a esordio acuto tardivo..................................445 ECM a esordio lento e progressivo (decorso cronico)...................................................446 Diagnosi ...................................................................447 Elementi generali...................................................447 Analisi di metaboliti specifici e dosaggi enzimatici..............................................................447 Analisi del DNA .....................................................447 Esami bioptici ........................................................447 Esami strumentali ..................................................450 Diagnosi prenatale.................................................451 Screening neonatali di ECM...................................451 Terapia......................................................................453 Esempi specifici di ECM.............................................455 Difetti del ciclo dell’urea ........................................455 Aminoacidopatie: iperfenilalaninemie ....................456 Malattie perossisomiali ..........................................457 Capitolo 30 Fibrosi cistica e patologie correlate al gene CFTR.........461 C. Bombieri, A. Turco Aspetti clinici ............................................................461 Fibrosi cistica .........................................................461 Patologie CFTR-relate.............................................461 Patologia molecolare e correlazioni genotipo-fenotipo.....................................................462 Analisi del gene CFTR................................................463 Prospettive terapeutiche............................................466 Capitolo 31 Difetti genetici degli organi di senso ...................469 S. Giglio, M. Genuardi Ipoacusie genetiche ..................................................469 Forme sindromiche................................................470 Ipoacusie sindromiche a trasmissione autosomica dominante..........470 Ipoacusie sindromiche a trasmissione autosomica recessiva ..........473 Sordità sindromiche a trasmissione X-linked...........474 Forme non sindromiche.........................................475 Forme autosomiche recessive.................................475 Forme autosomiche dominanti ..............................476 Forme X-linked......................................................477 Forme mitocondriali...............................................477 Strategie per l’identificazione delle cause di ipoacusia ...........................................................477 Patologie genetiche dell’apparato oculare .................478 Malformazioni oculari............................................478 Patologie della retina .............................................484 Capitolo 32 Disordini dello sviluppo sessuale..........................489 G. Neri Introduzione .............................................................489 Determinazione del sesso gonadico e differenziazione del sesso fenotipico...............490 Gonade primitiva...................................................490 Differenziazione della gonade e dei genitali maschili..............490 Differenziazione della gonade e dei genitali femminili...........492 Disordini dello sviluppo sessuale................................493 DSD femminili .......................................................493 DSD maschili .........................................................495 Cause genetiche di Infertilità.....................................500 Traslocazioni cromosomiche bilanciate...................500 Microdelezioni del cromosoma Y ...........................500 Capitolo 33 Diagnosi prenatale di malattia genetica..............503 C. Neri, G. Neri Cenni storici..............................................................503 Definizione ...............................................................503 Diagnosi ecografica e test predittivi...........................503 Diagnosi ecografica ...............................................503 Test predittivi.........................................................504 Indicazioni alla diagnosi prenatale .............................505 Tecniche di prelievo di materiale fetale ......................506 Villocentesi............................................................506 Amniocentesi ........................................................506 Cordocentesi.........................................................506 Analisi del materiale prelevato e risultati....................506 Analisi citogenetiche (esame cromosomico) ...........506 Casi particolari.......................................................507 Analisi molecolari (esame del DNA)........................509 Diagnosi prenatale non invasiva ................................509 Consulenza genetica in diagnostica prenatale ...........510 Diagnosi genetica preimpianto..................................512 Capitolo 34 Basi genetiche della risposta ai farmaci...............515 M. Genuardi Diversità individuale di reazione agli stimoli ambientali..............515 Farmacogenetica e farmacogenomica....................515 Effetti terapeutici e risposte avverse .......................515 Geni implicati nella risposta ai farmaci.......................515 Meccanismi mendeliani .........................................515 Effetto delle varianti genetiche comuni ..................516 Funzioni dei prodotti genici ...................................517 Evoluzione della farmacogenomica ..........................517 Farmacogenomica del cancro....................................518 Farmacogenetica e medicina personalizzata ..............519 Indice analitico .......................................................523 |
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