Farmacologia Generale e Speciale. Per le lauree sanitarie 2/ed.

1  Introduzione alla farmacologia .................................................. 1 A.M. Di Giulio, S. Carelli I principi generali. La Farmacologia e i farmaci ...................................................... 1 Il nome dei farmaci...............................................................................................1 La classificazione dei farmaci .............................................................................. 2 Fonti di informazione sui farmaci.......................................................................2 La Farmacologia oggi e il ruolo delle biotecnologie ................................................ 3 Le terapie alternative.................................................................................................... 5 Cenni di terapia genica................................................................................................6 Cosa significa terapia genica “somatica”?...........................................................7 Metodi per il trasferimento del DNA .................................................................. 7 letture consigliate................................................................................................. 8 2  Il destino dei farmaci nell’organismo ........................................ 9 A.M. Di Giulio, S. Carelli I fluidi corporei e la capacità dei farmaci di raggiungere i diversi organi..........10 L’assorbimento dei farmaci.......................................................................................11 Ruolo del pH e intrappolamento ionico ................................................................. 13 Interazione con le proteine plasmatiche e accumulo nel grasso corporeo.........15 Fattori che possono alterare l’assorbimento del farmaco.....................................16 Assorbimento dei farmaci e cibo .............................................................................17 Le formulazioni farmaceutiche ................................................................................17 Vie di somministrazione ........................................................................................... 18 Somministrazione orale ..................................................................................... 18 Somministrazione sublinguale e rettale ............................................................ 18 Somministrazione cutanea ................................................................................19 Via inalatoria .....................................................................................................20 Gocce oftalmiche.................................................................................................20 Via iniettiva ........................................................................................................ 20 Il concetto di biodisponibilità ............................................................................21 Volume di distribuzione.....................................................................................21 Il metabolismo dei farmaci ....................................................................................... 22 Reazioni di fase I e fase II...................................................................................23 Metaboliti attivi e tossici....................................................................................25 Alterazioni del metabolismo dei farmaci..........................................................26 Effetto di primo passaggio .................................................................................. 27 Escrezione biliare e circolo enteroepatico..........................................................28 Escrezione renale dei farmaci e dei loro metaboliti..........................................28 Eliminazione dei farmaci attraverso il fegato e i polmoni ............................... 30 Parametri di farmacocinetica ...................................................................................30 Concetto di clearance .........................................................................................30 Emivita dei farmaci............................................................................................30 Accumulo di farmaci..........................................................................................31 3  La variabilità nella risposta ai farmaci e i fattori che la influenzano............................................................. 33 A.M. Di Giulio, S. Carelli Età e risposta ai farmaci.............................................................................................34 Sesso e risposta ai farmaci.........................................................................................39 Condizioni patologiche e risposta ai farmaci ......................................................... 40 Ambiente e risposta ai farmaci.................................................................................41 La farmacogenetica e la farmacogenomica.............................................................41 Polimorfismi genetici che influenzano la risposta ai farmaci .............................. 43 Interazioni farmacologiche.......................................................................................44 Interazioni farmacodinamiche .......................................................................... 44 Interazioni farmacocinetiche.............................................................................45 Letture consigliate ..............................................................................................47 4  Reazioni avverse ai farmaci e cenni di tossicologia ............... 49 A.M. Di Giulio, S. Carelli La farmacovigilanza ................................................................................................... 53 Cenni di tossicologia..................................................................................................53 Letture consigliate ..............................................................................................57 5  I bersagli molecolari dei farmaci ............................................. 59 A.M. Di Giulio, S. Carelli Classificazione dei recettori ...................................................................................... 59 Canali ionici regolati da ligandi ............................................................................... 61 Recettori accoppiati a proteine G.............................................................................62 Recettori associati a chinasi ...................................................................................... 66 Recettori intracellulari o nucleari ............................................................................68 Relazione farmaco-recettore.....................................................................................69 Tolleranza farmacologica..........................................................................................72 Meccanismi di desensitizzazione dei recettori.......................................................73 Letture consigliate ..............................................................................................74 6  Lo sviluppo dei farmaci............................................................ 75 A.M. Di Giulio, S. Carelli La scoperta e lo sviluppo di un nuovo farmaco ..................................................... 75 Studi preclinici............................................................................................................76 Studi clinici..................................................................................................................77 Studi di fase I ...................................................................................................... 77 Studi di fase II.....................................................................................................77 Studi di fase III....................................................................................................78 Approvazione all’immissione in commercio.....................................................78 Studi di fase IV o di farmacosorveglianza.........................................................79 Il ruolo dell’infermiere nella conduzione di protocolli di ricerca clinica...........79 Sviluppo di farmaci per l’età pediatrica ..................................................................80 Aspetti etici nella sperimentazione clinica dei farmaci.........................................81 Ruolo e significato del Comitato Etico (CE) .......................................................... 82 Come opera il CE................................................................................................82 Il consenso informato................................................................................................84 Letture consigliate ..............................................................................................85 7  Farmaci biologici ...................................................................... 87 A.M. Di Giulio, S. Carelli Anticorpi monoclonali .............................................................................................. 90 Small interfering RNA...............................................................................................92 Letture consigliate ..............................................................................................93 8  Farmaci per il cuore e il sistema cardiovascolare....................95 A. Gorio Farmaci per il cuore e il sistema circolatorio .........................................................95 Trattamento dell’ipertensione..................................................................................96 Il sistema renina-angiotensina-aldosterone ed il suo controllo farmacologico ..96 Farmaci ad azione vasodilatatoria diretta...............................................................99 Ca2+-antagonisti .................................................................................................. 99 Potassio-agonisti ............................................................................................... 101 Vasodilatazione farmacologica mediante i nucleotidi ciclici.........................101 Farmaci attivi sul sistema simpatico...............................................................102 Antagonisti dei recettori α-adrenergici ........................................................... 103 Antagonisti dei recettori β-adrenergici ........................................................... 103 Farmaci attivi sugli autorecettori α2 ...............................................................105 Bloccanti dei neuroni noradrenergici..............................................................105 Diuretici ....................................................................................................................106 Diuretici dell’ansa.............................................................................................106 Diuretici attivi sul tubulo distale.....................................................................107 Diuretici risparmiatori del potassio.................................................................108 Diuretici osmotici .............................................................................................108 Insufficienza cardiaca ..............................................................................................109 Farmaci che aumentano la forza di contrazione cardiaca ............................ 110 Farmaci per il cuore ischemico ed antiangina......................................................112 Nitrati organici .........................................................................................................114 Farmacocinetica e forme farmaceutiche dei nitrati organici.........................116 Antagonisti del recettore β-adrenergico .......................................................... 116 Ca2+-antagonisti ................................................................................................ 117 Ipertensione polmonare..........................................................................................117 Le aritmie cardiache e il loro trattamento ............................................................117 Farmaci antiaritmici ................................................................................................120 Antiaritmici della classe I.................................................................................120 Antiaritmici della classe II ............................................................................... 121 Antiaritmici della classe III..............................................................................121 Antiaritmici della classe IV..............................................................................122 Altri antiaritmici: adenosina...........................................................................123 Farmaci per infarto del miocardio, trombosi ed emostasi .................................124 Trattamento dell’infarto del miocardio ................................................................126 Farmaci attivi sui fattori della coagulazione.........................................................127 Farmaci anticoagulanti orali...........................................................................128 Fattori che interferiscono con gli effetti degli anticoagulanti orali................129 Anticoagulanti iniettabili .......................................................................................130 Eparine .............................................................................................................. 130 Anticoagulanti più recenti ......................................................................................132 Farmaci per il controllo dell’attivazione piastrinica............................................133 Farmaci antiaggreganti piastrinici.........................................................................133 Farmaci ad attività fibrinolitica..............................................................................134 Letture consigliate ............................................................................................136 9  Farmaci per il trattamento delle lipoproteine ......................... 139 A. Gorio Trattamento preventivo della malattia ateromatosa...........................................139 Trasporto delle lipoproteine nel sangue................................................................139 Farmaci ...................................................................................................................... 142 Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi ................................................................142 Effetti avversi ....................................................................................................145 Fibrati 145 Bloccanti dell’assorbimento del colesterolo .........................................................145 Ezetimibe ........................................................................................................... 146 Resine leganti gli acidi biliari...........................................................................146 Acido nicotinico e simili .........................................................................................147 Acidi grassi polinsaturi di pesce.............................................................................147 Letture consigliate ............................................................................................147 10  Farmaci attivi sui meccanismi emostatici ............................ 149 V. Toschi, M.G. Gagliano Cenni di fisiologia dell’emostasi e della trombosi ...............................................149 Le malattie emorragiche..........................................................................................154 Il plasma fresco congelato (PFC) .....................................................................158 I concentrati dei fattori del complesso protrombinico (PCC) ........................ 158 I concentrati dei fattori del complesso protrombinico attivati (aPCC).........159 I concentrati di fattore VII e VIIa ...................................................................159 Farmaci ad attività antiemorragica........................................................................160 Desmopressina .................................................................................................. 160 Farmaci antifibrinolitici...................................................................................161 Le malattie trombotiche...................................................................................163 Farmaci anticoagulanti............................................................................................168 Le eparine: eparina standard ed eparine a basso peso molecolare ................ 169 I farmaci anticoagulanti orali: farmaci antagonisti della vitamina K (VKA) e farmaci anticoagulanti diretti (DOAC, NOAC) ............................. 174 Farmaci inibitori diretti del fattore Xa ........................................................... 182 Altri farmaci antitrombinici diretti e inibitori del fattore Xa ....................... 185 Farmaci antiaggreganti piastrinici.........................................................................186 Farmaci che interferiscono con il metabolismo dell’acido arachidonico.......189 Farmaci che aumentano il cAMP intracellulare ...........................................192 Farmaci inibitori del recettore dell’ADP ........................................................193 Farmaci bloccanti il recettore della trombina PAR-1 ...................................194 Farmaci inibitori del recettore glicoproteico IIb-IIIa ..................................... 195 Farmaci fibrinolitici .................................................................................................197 Streptochinasi ...................................................................................................198 Pro-urochinasi (pro-UK o scu-PA) e urochinasi a doppia catena (UK o u-PA).................................................................................................198 Alteplase (rt-PA)...............................................................................................199 Reteplase (r-PA)................................................................................................199 Tenecteplase (TNK)..........................................................................................200 Letture consigliate ...........................................................................................200 11  Farmaci attivi sui meccanismi emopoietici .......................... 201 M.G. Gagliano, V. Toschi Generalità sui fattori di crescita emopoietici........................................................201 Fattori di crescita mieloidi ......................................................................................204 Molgramostim (GM-CSF)................................................................................204 Filgrastim e Lenograstim (G-CSF) ..................................................................205 Eritropoiesi e anemie...............................................................................................206 Eritropoietina (EPO)........................................................................................208 Altri farmaci antianemici .......................................................................................210 Ferro .................................................................................................................. 210 Cianocobalamina o vitamina B12 ....................................................................212 Acido folico........................................................................................................213 Letture consigliate ............................................................................................214 12  Farmaci per il trattamento di patologie dell’apparato respiratorio ..................................................... 217 A. Pietra L’asma bronchiale ....................................................................................................217 Eziopatogenesi ..................................................................................................218 Fisiopatologia .................................................................................................... 219 Presentazione clinica........................................................................................220 Diagnosi ............................................................................................................221 Classificazione ..................................................................................................222 Terapia .............................................................................................................. 223 I glucocorticoidi nella terapia dell’asma bronchiale ...........................................225 Somministrazione sistemica ............................................................................226 Somministrazione inalatoria...........................................................................227 Resistenza ai glucocorticoidi ............................................................................ 228 Agonisti β2-adrenergici ...........................................................................................228 Agonisti β2-adrenergici a breve durata d’azione ............................................ 229 Agonisti β2-adrenergici a lunga durata d’azione............................................229 Sicurezza dei broncodilatatori β2-agonisti ...................................................... 230 Farmaci modulatori dei leucotrieni.......................................................................230 Teofillina.................................................................................................................... 232 Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).................................................233 I glucocorticoidi nella terapia delle malattie ostruttive polmonari croniche...240 I broncodilatatori nella terapia della BPCO.........................................................241 Broncodilatatori anticolinergici.......................................................................241 Sicurezza dei broncodilatatori anticolinergici ...............................................241 Insufficienza respiratoria ........................................................................................242 Bronchiectasie ........................................................................................................... 245 Pneumopatie interstiziali ........................................................................................247 Modalità di somministrazione dei farmaci nelle patologie respiratorie...........248 Letture consigliate ...........................................................................................250 13  Farmaci anti-istaminici, anti-infiammatori, immunosoppressori e antigotta ............................................. 251 A. Gorio Farmaci anti-istaminici ...........................................................................................251 Effetti collaterali ...............................................................................................253 Farmaci anti-infiammatori non steroidei.............................................................254 Effetti avversi ....................................................................................................258 Farmaci anti-infiammatori steroidei.....................................................................259 Effetti avversi ....................................................................................................260 Farmaci per il trattamento dell’artrite reumatoide..............................................260 Farmaci immunosoppressori..................................................................................262 Farmaci per la gotta .................................................................................................263 Letture consigliate ...........................................................................................265 14  Farmaci anti-allergici ............................................................. 267 G. Fiorini, S.G. Cella La reazione IgE-mediata .........................................................................................267 Eziopatogenesi ..................................................................................................267 Quadri clinici....................................................................................................268 La reazione cellulomediata......................................................................................269 Eziopatogenesi e clinica delle dermatiti croniche ........................................... 269 Le reazioni ai farmaci ..............................................................................................270 Eziopatogenesi ..................................................................................................270 Quadri clinici....................................................................................................270 Allergia al lattice.......................................................................................................271 Terapia delle allergie ...............................................................................................272 Anti-istaminici .................................................................................................. 272 Altri farmaci impiegati nel trattamento delle allergie....................................274 Immunoterapia specifica (ITS)........................................................................275 Omalizumab ..................................................................................................... 276 Letture consigliate ...........................................................................................276 15  Farmaci per il trattamento di patologie dell’apparato digerente..........................................................277 F. Turpini, D. Spotti Farmaci nelle patologie acido-correlate................................................................277 La dispepsia.......................................................................................................277 La malattia da reflusso gastroesofageo............................................................277 L’ulcera gastrica e duodenale...........................................................................278 Antiacidi e alginati ..................................................................................................279 Farmaci inibitori della secrezione acida gastrica ................................................279 Antagonisti dei recettori muscarinici .............................................................. 279 Antagonisti dei recettori H2 .............................................................................280 Gli inibitori della pompa protonica ................................................................281 Farmaci nelle malattie infiammatorie croniche intestinali ...............................282 Farmaci anti-infiammatori ....................................................................................283 I glucocorticoidi ...............................................................................................283 Terapia immunosoppressiva............................................................................284 Terapia biologica .............................................................................................284 Farmaci nella diarrea acuta.....................................................................................286 Farmaci nella stipsi cronica ....................................................................................287 Farmaci nella cirrosi epatica...................................................................................288 Profilassi del primo sanguinamento................................................................289 Farmaci in grado di ridurre l’ipertensione portale..............................................290 Antibiotici ......................................................................................................... 290 Encefalopatia epatica ...............................................................................................290 Disaccaridi non assorbibili ..............................................................................290 Antibiotici non assorbibili................................................................................291 Rifaximina ........................................................................................................291 Altri farmaci .....................................................................................................291 Ascite .......................................................................................................................... 291 Pancreatite acuta ......................................................................................................293 Pancreatite cronica ..................................................................................................293 Terapia dell’insufficienza pancreatica esocrina..............................................294 Terapia del dolore ............................................................................................294 Farmaci attivi sulle secrezioni intestinali..............................................................295 Letture consigliate ...........................................................................................295 16  Farmaci del sistema endocrino ............................................. 297 A.E. Rigamonti, S.G. Cella L’unità funzionale ipotalamo-ipofisi.....................................................................299 Iperpituitarismo ................................................................................................ 300 Ipopituitarismo ................................................................................................. 301 Ormone somatotropo .......................................................................................302 Antagonisti recettoriali del GH........................................................................303 GHRH................................................................................................................ 303 Ghrelina ............................................................................................................304 Somatostatina ................................................................................................... 304 La tiroide....................................................................................................................306 Ipotiroidismo..................................................................................................... 306 Ipertiroidismo ................................................................................................... 307 Ormoni tiroidei.................................................................................................307 Farmaci antitiroidei ......................................................................................... 309 Il pancreas endocrino ..............................................................................................310 Il diabete mellito...............................................................................................312 Insulina .............................................................................................................314 Ipoglicemizzanti ................................................................................................ 317 Il surrene....................................................................................................................321 Insufficienza surrenalica..................................................................................324 Sindrome di Cushing........................................................................................324 Ormoni mineralcorticoidi................................................................................325 Ormoni glucocorticoidi ....................................................................................325 Farmaci inibitori della biosintesi dei glucocorticoidi ..................................... 329 L’ovaio .......................................................................................................................329 Controllo della steroidogenesi ovarica.............................................................329 Amenorrea ........................................................................................................ 330 GnRH ................................................................................................................330 Estrogeni ............................................................................................................ 332 Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM) .............................. 334 Altri farmaci dotati di attività estrogenica ..................................................... 335 Inibitori della biosintesi degli estrogeni...........................................................335 Progestinici ........................................................................................................ 336 Farmaci antiprogestinici .................................................................................. 336 Contraccettivi orali...........................................................................................337 Terapia ormonale sostitutiva in menopausa .................................................. 341 Il testicolo ..................................................................................................................341 Ipogonadismo maschile....................................................................................342 Testosterone ......................................................................................................343 Terapia anti-androgena...................................................................................344 Neuroipofisi: vasopressina e ossitocina.................................................................344 Vasopressina ....................................................................................................345 Malattie dell’unità ipotalamoneuroipofisi .....................................................346 Ossitocina .......................................................................................................... 351 Letture consigliate ...........................................................................................353 17  Neurofarmacologia ................................................................ 355 A. Gorio Introduzione .............................................................................................................355 Anestetici generali ...................................................................................................356 Meccanismo d’azione degli anestetici..............................................................356 Anestetici inalatori ........................................................................................... 358 Anestetici a somministrazione endovenosa .................................................... 359 Anestetici locali.................................................................................................361 Rilascianti muscolari................................................................................................361 Bloccanti neuromuscolari ................................................................................362 Spasmolitici ....................................................................................................... 364 Analgesici e narcotici...............................................................................................364 Trattamento dell’emicrania e del mal di testa................................................368 Anticonvulsivanti ..................................................................................................... 368 Farmaci antiepilettici ....................................................................................... 368 Sedativi ipnotici e ansiolitici...................................................................................372 Modulatori del recettore GABAergico.............................................................372 Benzodiazepine ................................................................................................. 373 Buspirone ..........................................................................................................374 Malattie neurodegenerative ...................................................................................374 Morbo di Parkinson..........................................................................................374 Malattia di Alzheimer......................................................................................376 Letture consigliate ...........................................................................................378 18  Psicofarmacologia ................................................................. 379 A. Gorio Antidepressivi ........................................................................................................... 379 Antidepressivi triciclici.....................................................................................379 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della serotonina/noradrenalina...............................................................381 Inibitori delle monoamminoossidasi...............................................................382 Litio ...................................................................................................................382 Antipsicotici .............................................................................................................. 383 Ipotesi dopaminergica della schizofrenia ........................................................ 383 Sostanze d’abuso ......................................................................................................385 Cocaina e psicostimolanti ................................................................................ 385 Cannabinoidi, nicotina ed etanolo..................................................................386 Letture consigliate ...........................................................................................389 19  Farmaci chemioterapici antibatterici .................................... 391 F.Scaglione Antibiotici .................................................................................................................391 Classificazione ..................................................................................................392 Antibiotico-resistenza ....................................................................................... 395 Antibiotici β-lattamici ............................................................................................. 397 Penicilline .......................................................................................................... 398 Cefalosporine ....................................................................................................400 β-lattamine non penicilline e non cefalosporine.............................................401 Aminoglicosidi .........................................................................................................402 Trimetoprim + sulfametossazolo ..........................................................................403 Cloramfenicolo ......................................................................................................... 404 Tiamfenicolo ............................................................................................................. 405 Macrolidi ...................................................................................................................405 Chetolidi .................................................................................................................... 406 Tetracicline ................................................................................................................ 407 Nuove tetracicline: le glicilglicine ..........................................................................407 Chinoloni ................................................................................................................... 408 Glicopeptidi ............................................................................................................... 409 Rifamicine .................................................................................................................410 Oxazolidinoni ...........................................................................................................410 Lincosamidi ............................................................................................................... 411 Nitroimidazoli ..........................................................................................................412 Lipopeptidi ................................................................................................................ 412 Quinupristina/dalfopristina ...................................................................................413 Letture consigliate ...........................................................................................414 20  Farmaci chemioterapici antiblastici ...................................... 415 F.Scaglione Introduzione .............................................................................................................415 Alchilanti ................................................................................................................... 415 Mostarde azotate ......................................................................................................416 Alchilsulfonati ................................................................................................... 417 Aziridine............................................................................................................ 417 Nitrosouree ........................................................................................................ 418 Antibiotici ................................................................................................................418 Antracicline ....................................................................................................... 418 Antimetaboliti ........................................................................................................... 420 Antifolati ........................................................................................................... 421 Analoghi pirimidinici.......................................................................................422 Analoghi purinici..............................................................................................422 Alcaloidi vegetali ......................................................................................................423 Alcaloidi della vinca rosea ...............................................................................423 Epipodofillotossine ............................................................................................ 424 Taxani ..............................................................................................................424 Ormoni ......................................................................................................................425 Inibitori dell’aromatasi .................................................................................... 425 Antiestrogeni ..................................................................................................... 426 Antiandrogeni ................................................................................................... 426 Analoghi della somatostatina .......................................................................... 427 Estrogeni ............................................................................................................ 427 Cortisonici ......................................................................................................... 427 Androgeni .........................................................................................................428 Progestinici ........................................................................................................ 428 Analoghi LH-RH ..............................................................................................428 I complessi di coordinazione del platino .............................................................. 429 Inibitori delle tirosin-chinasi .................................................................................430 Imatinib ............................................................................................................430 Gefitinib ............................................................................................................431 Erlotinib ............................................................................................................432 Talidomide ........................................................................................................ 432 Anticorpi monoclonali ...........................................................................................432 Rituximab .........................................................................................................434 Alemtuzumab ................................................................................................... 434 Trastuzumab..................................................................................................... 434 Cetuximab ......................................................................................................... 435 Bevacizumab ..................................................................................................... 435 Letture consigliate ...........................................................................................435 21  Farmaci chemioterapici antivirali.......................................... 437 F.Scaglione Introduzione e classificazione ................................................................................437 Interferoni .................................................................................................................438 Antimetaboliti nucleosidici.....................................................................................438 Farmaci antiretrovirali.............................................................................................440 I farmaci antiretrovirali...................................................................................441 Inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTI)......................................442 Farmaci attivi contro i virus influenzali................................................................444 Amantadina, rimantadina .............................................................................. 444 Oseltamivir .......................................................................................................445 Zanamivir ......................................................................................................... 445 Farmaci per epatite cronica B ................................................................................446 Farmaci per epatite cronica C ................................................................................446 Letture consigliate ...........................................................................................447 22  Farmaci chemioterapici, antimicotici, antielmintici e antiprotozoari ..................................................................... 449 F.Scaglione Chemioterapici antimicotici...................................................................................449 Antibiotici polienici..........................................................................................449 Formulazioni ....................................................................................................451 Derivati azolici..................................................................................................452 Derivati allilaminici ......................................................................................... 453 5-Fluorocitosina ................................................................................................ 453 Griseofulvina ..................................................................................................... 454 Echinocandine ..................................................................................................455 Ciclopiroxolamina ............................................................................................ 455 Chemioterapici antielmintici..................................................................................456 Chemioterapici antiprotozoari ..............................................................................460 Antimalarici ...................................................................................................... 460 Derivati chinolinici...........................................................................................461 Derivati diazinici e triazinici, inibitori della diidrofolato-riduttasi .............462 Atovaquone ....................................................................................................... 463 Artemisina ........................................................................................................463 Altri farmaci antiprotozoari ...........................................................................464 Letture consigliate ...........................................................................................467 ACRONIMI ....................................................................................................... 469 INDICE ANALITICO.............................................................................................471