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Chimica dei composti eterociclici farmacologicamente attivi

ISBN/EAN
9788829918812
Editore
Piccin Editore
Formato
Brossura
Anno
2007
Pagine
612

Disponibile

35,00 €
Il termine farmacologia deriva dai termini greci (farmaco) e (discorso) ed è la scienza che si interessa di come le sostanze chimiche interagiscono con gli organismi viventi. Che esista quindi uno stretto legame tra chimica e farmacologia non è solo intuitivo ma è insito nell’etimologia della parola stessa. Effettuare però una connessione tra queste due materie in un testo didattico non è così immediato come suggerisce l’etimologia. Il pregio di questo testo è nell’aver scelto come guida alla stesura le strutture eterocicliche che sono largamente rappresentate nelle sostanze naturali e di sintesi di interesse farmacologico. Lo studente, nonché il docente, nello sfogliare questo libro percepisce in maniera immediata l’importanza dei sistemi eterociclici nello sviluppo di farmaci attivi in numerose e diverse categorie terapeutiche. In particolare le Appendici II e III rappresentano la migliore chiave di lettura per intuire tale nesso. È questo, quindi, un testo che ha come sua collocazione didattica naturale l’ambito delle Facoltà di Farmacia. Può essere utile agli studenti dei corsi di laurea in Farmacia e Chimica e Tecnologia Farmaceutiche ma certamente potrà risultare utile anche agli studenti dei corsi di laurea in Chimica e in Biotecnologie. GIUSEPPE CIRINO PhD FBPharmacol S Professore Ordinario di Farmacologia Preside della Facoltà di Farmacia Università degli Studi di Napoli “Federico II Prefazione Circa la metà dei composti organici noti contiene strutture eterocicliche e ciò rende difficile scegliere le strutture da inserire in un testo di introduzione alla Chimica dei Composti Eterociclici. Questo testo tiene presente gli aspetti pratici della chimica dei composti eterociclici aromatici e non aromatici ed esamina principalmente i composti eterociclici che permettono di sintetizzare con successo nuovi farmaci. Sono stati inseriti numerosi esempi di sintesi di farmaci, compiutamente elaborati, per stimolare l’interesse del lettore. Di ciascun farmaco è stata indicata la categoria terapeutica e l’uso clinico. Per evitare uno studio mnemonico, particolare importanza è stata data ai meccanismi di reazione e all’analisi retrosintetica, utile per la progettazione delle sintesi multistadio dei farmaci. Un capitolo è stato dedicato allo studio della nomenclatura dei composti eterociclici ed è stato fatto un breve cenno ai composti eterociclici usati in agricoltura come erbicidi, fungicidi ed insetticidi. Lo studio dei metodi sintetici per la preparazione dei farmaci costituisce una parte essenziale dei corsi di Chimica Farmaceutica. Questo testo può essere d’aiuto nell’apprendimento della Chimica dei Composti Eterociclici applicata allo studio della sintesi dei farmaci ed è indicato per gli studenti dei corsi di laurea in Farmacia, di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, di Chimica e di Biotecnologie Farmaceutiche. Donato Sica Franco Zollo

Maggiori Informazioni

Autore Sica Donato; Zollo Franco
Editore Piccin Editore
Anno 2007
Tipologia Libro
Lingua Italiano
Indice 1. AZEPINE, BENZODIAZEPINE, OSSEPINE, DIBENZOSSAZEPINE, TIEPINE E BENZOTIAZEPINE. .2. PIRIDINE, 1,4-DIIDROPIRIDINE E PIPERIDINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 3. CHINOLINE, CHINOLONI, ACRIDINE E ISOCHINOLINE 4. CARBOIDRATI. . . . . 5. PIRIMIDINE, BARBITURICI, PURINE E NUCLEOSIDI MODIFICATI . .6. PIRIDAZINE, PIRAZINE E PTERIDINE 7. CHINAZOLINE, CINNOLINE, FTALAZINE E CHINOSSALINE. . . . . . . . . . . . . . . . 175 8. OSSAZINE, FENOSSAZINE, FENAZINE, DIOSSINE E DITIANI . 9. FENOTIAZINE E TIOXANTENI . 10. TRIAZINE E TETRAZINE . 11. PIRANI, PIRONI, SALI DI PIRILIO, BENZOPIRANI, BENZOPIRONI E FLAVONOIDI . . . . . . . . 12. PIRROLI, FURANI E TIOFENI . 13. INDOLI, ISOINDOLI, CARBAZOLI, BENZOFURANI E BENZOTIOFENI 14. IMIDAZOLI, 4,5-DIIDROIMIDAZOLI, IDANTOINE, OSSAZOLI, TIAZOLIE BENZODERIVATI . 15. PIRAZOLI, INDAZOLI, ISOSSAZOLI E ISOTIAZOLI . . . 16. OSSADIAZOLI, TIADIAZOLI, TRIAZOLI E TETRAZOLI . 17. AZETIDINE, MONOBATTAMI, PENICILLINE, CEFALOSPORINE, OSSETANI E TIETANI . . 18. OSSIRANI E TIIRANI . . . . . . . . . . . . . . . 19. AZIRINE , AZIRIDINE, DIAZIRINE, DIAZIRIDINE E OSSAZIRIDINE . . 20. TANNINI . . . 21. NOMENCLATURA DEI COMPOSTI ETEROCICLICI APPENDICE I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . APPENDICE II . . APPENDICE III APPENDICE IV . . . . BIBLIOGRAFIA . INDICE ANALITICO . INDICE GENERALE Capitolo 1 .< AZEPINE, BENZODIAZEPINE, OSSEPINE, DIBENZOSSAZEPINE, TIEPINE E BENZOTIAZEPIN 1.1 Nomenclatura .Sistemi monociclici . Composti eterociclici condensati con l’anello benzenico Sistemi ad anelli eterociclici condensati . . .< 1.2 Azepine A. 1H-Azepine . Preparazione delle 1H-azepine sostituite in 1 per espansione dell’anello aziridinico B. 3H-azepine . . . . . Preparazione mediante isomerizzazione di valenza . 1.3 Esaidro-1H-Azepine . Sintesi di 1-metilesaidroazepin-4-one . Farmaci: azelastina, cetiedil, meptazinolo, glisoxepide Sintesi dell’azelastina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Benzoazepine . . Farmaci: benazepril, fenoldopam . . . . . . . 1.5 5H-Dibenzo[b, f]azepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .< Farmaci: carbamazepina, opipramolo, oxcarbazepina . . . . . Sintesi della carbamazepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi dell’opipramolo . . . 1.6 10,11-Diidro-5H-dibenzo[b, f]azepin. . Farmaci: imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina . . . . . . . . . . . 14 Sintesi dell’imipramina . . . Sintesi della desipramina . . . . . . 1.7 Diazepine . . . . . . . . . . . . . . . 1.8 2,3-Diidro-1H-1,4-diazepine . . . . . . 1.9 Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . 1.10 1,4-Benzodiazepine . . . . . . . . . Farmaci . . . . . . . . . . . . . . . . . Derivati di 5-aril-2-ammino-1,4-benzodiazepine 4-ossido . . . . . . Sintesi del clordiazepossido . Meccanismo dell’allargamento dell’anello della chinazolina 3-ossido . . . . . . 18 Derivati di 5-aril-1,4-benzodiazepin-2-one . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Clonazepam, flurazepam, nitrazepam, bromazepam, diazepam, prazepam, flunitrazepam . . . . . . . . . Preparazione mediante reazione di o-amminobenzofenoni< con -amminoesteri . . . . . . . . Sintesi del diazepam . . . . . . . . . . Sintesi di bromazepam . . . . . . . . . . . . . Preparazione con il metodo a tre passaggio Derivati di 3-idrossi-1,4-benzodiazepin-2-one . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Lorazepam, oxazepam . . . . Preparazione mediante trasposizione delle 1,4-benzodiazepine 4-ossido . . . Sintesi del lorazepam . . . . . . . . Sintesi di oxazepam . . . . . . . . . . . . . . . 1.11 1,4-Benzodiazepine fuse con l’anello 1,2,4-triazolico o imidazolico . Farmaci: triazolam, alprazolam, flumazenil, midazolam . . Sintesi del triazolam . . . . . . . . . . . . . 1.12 1,4-Diazepine fuse con l’anello tiofenico e 1,2,4-triazolico . . . . . . . . . 28 Farmaci: etizolam, brotizolam . . . . Sintesi di etizolam . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi di brotizolam 1.13 1,5-Benzodiazepine . . Preparazione . Condensazione di 1,2-diamminoareni con composti 1,3-dicarbonilici . 1,5-Benzodiazepine da -alchinilchetoni . . . . . . . 1.14 Dibenzo-1,4-diazepine . < Farmaci: clozapina . . . . . . . . . . Sintesi della clozapina . . . . . . . . . . . . . . 1.15 1,5-Benzodiazepine fuse con l’anello tiofenico Farmaci: olanzapina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .< Sintesi della olanzapina . . . Ossepine . . . . . . . Sintesi dell’ossepina dall’1,4-cicloesadiene . . .< 1.17 Dibenzossepine . . . . . . . . . . . . Farmaci: doxepina . . . . . . . 1.18 Dibenzo-1,4-ossazepine . . . . . . . . . Farmaci: amoxapina, loxapina . . . . . . . . . . . Sintesi dell’amoxapina . . . . . . . . .< 1.19 Tiepine, tiepani e benzoderivati . . . . . . . . . . . . . . . . Farmaci: zotepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.20 Benzo[1,5-b]tiazepine . Farmaci: diltiazem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi del diltiazem . . . . . < 1.21 Dibenzo[b, f ]1,4-tiazepine . . . Farmaci: quetiapina . . . . . . 40 Sintesi della quetia
CAPITOLO 2 . . . . . . . . . .< PIRIDINE, 1,4-DIIDROPIRIDINE E PIPERIDINE 2.1 Piridine . . . . . . Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi di Hantzsch . . . . . . . . . . . . . Sintesi di Guareschi . . .< Farmaci: isoniazide, iproniazide, nicotinammide, acrivastina, tazarotene, loratadina, desloratadina, disopiramide Erbicidi: clopiralid, picloram, triclopyr, clodinafop-propargile, fluroxypyr, fluazifop butile . . . . . < 2.2 Reazioni delle piridine . . . . . . 2.3 Bipiridine . Farmaci: amrinone, milrinone . . . . . . . Sintesi dell’amrinone . . . . . . . . . . . . . Erbicidi: paraquat, diquat . . . . . . . . . . . . 2.4 Alchilderivati della piridina . . . . . . . . . . . . . . Preparazioni . . . . . . . . . . Reazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5 Imidazo[1,2-a]piridine . . . . Farmaci: zolimidina . . . . . . . . . . . 2.6 Diidropiridine . . . . . . . . . . . . Farmaci: nifedipina, nicardipina, nitrendipina, amlodipina, felodipina, isradipina, nisoldipina, nimodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina . . . . 61 Preparazione delle 1,4-diidropiridine con sostituenti identici nelle posizioni 3,5 . .< Sintesi della nifedipina . . Preparazione delle 1,4-diidropiridine sostituite in modo asimmetrico nelle posizioni 3,5 . . . . Sintesi della nitrendipina . . . . . . . . . . Sintesi della nicardipina . . . . . . . . . . . . . . . . Farmaci a struttura piridinonica: deferiprone . . . . . 2.7 4,5,6,7-Tetraidrotieno[3,2-c]piridine< e 4,5,6,7-tetraidrotieno[2,3-c]piridine . . . . . . . . . . . capitolo 00(pag 30).indd 11 23-07-2007 9:37:18 XII INDICE GENERALE
Farmaci: ticlopidina, clopidogrel, tinoridina . . . . . Sintesi di clopidogrel . . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi della ticlopidina . . . 2.8 Piperidine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . < Farmaci: fentanile, petidina o meperidina, levorfanolo, oxicodone, naloxone, naltrexone, mepivacaina, donepezil, finasteride, ebastina,< fexofenadina, terfenadina, aloperidolo, bromperidolo, roxatidina acetato, pipamperone, benzatropina, cloperastina, nalorfina, codeina, diidrocodeina, clebopride, repaglinide, primaperone, paroxetina, flecai Sintesi del fentanile . . . < Sintesi dell’aloperidolo . . Sintesi della mepivacaina . . . . . . . . . . . Sintesi della petidina . . . . . . . . . . .< Sintesi della benzatropina . . . . . . . . . . . . Sintesi della nalorfina . . . . . . . . . Sintesi del levorfanolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPITOLO 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CHINOLINE, CHINOLONI, ACRIDINE E ISOCHINOLINE 3.1 Chinoline . . Preparazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi di Combes . Sintesi di Skraup . . . . . . . . . . Sintesi di Friedländer . . . . . . . . . . . . Sintesi di Pfitzinger . . . . . . . . . . . . . . .< Farmaci: clorochina, primachina, amodichina, meflochina,< idrossiclorochina, dibucaina, topotecan, irinotecan, montelukast Sintesi della clorochina . . . . . . . Erbicidi: imazaquin . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 2-Chinoloni e 4-chinoloni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Preparazioni . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi di Conrad-Limpach e sintesi di Knorr . . . . . Sintesi di Gould-Jacobs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Farmaci a struttura 2-chinolonica: procaferolo . . . . . . . . . . . . . Farmaci antibatterici a struttura 4-chinolonica: acido oxolinico, ciprofloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina, lomefloxacina, gatifloxacina, garenoxacina, pefloxacina, norfloxacina . . . . . . . . . . . Sintesi dell’acido oxolinico . . . . . . . 3.3 Rchinoline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Acridine . . . . . . . . . . . . . Preparazioni . . . . 99< Sintesi di Bernthsen . . . . . . . . . . . . . 9-Cloroacridine mediante ciclizzazione con ossicloruro di fosforo . . . . . . . . . 99 Acridoni mediante ciclizzazione con acidi N-fenilantranilici . . . . . . . . Farmaci: atebrima, mepacrina o chinacrina, et Sintesi dell’atebrina . . . . . . . . . . . . 100 Sintesi dell’etacridina . . . . . . . . . 101< 3.5 Isochinoline . . . . . . . . . . 102< Preparazioni . . . . . . . 102 Sintesi di Pictet-Gams . . . . . . . . . . . . . 102 Sintesi di Bischler-Napieralski . . . 103 Sintesi di Pomeranz-Fritsch . . . . . . . . . 5 3.6 Tetraidroisochinoline . . . . . . . . . . . 107 Preparazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Sintesi di Pictet-Spengler . . . . . . .
Farmaci: tretochinolo, moexipril . . . . .10 3.7 Reazioni delle isochinoline . . . . 108 CAPITOLO 4 . . . . . . . . . . . . . 111 4.1 Monosaccaridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . Formule di proiezione di Fischer dei monosaccaridi . . . . . Nomenclatura D,L per i monosaccaridi . . . . . . . Strutture furanosiche e piranosiche . . . . . . . . . . . Rappresentazione delle molecole cicliche dei monosaccaridi . . . . . . . . . . . 116 Formule di proiezione di Haworth . . . . . Formule conformazionali . . . . . . . . . . . . . . . Regole per disegnare le conformazioni a sedia dei carboidrati . . . . . . . . . . 118 Mutarotazione dei carboidrati . . . . . . . . D-Glucosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . D-Fruttosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glicosidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nomenclatura dei glicosidi . .. . . . . . . 123 4.2 Disaccaridi . . . . . . . . . . . . . 123 Maltosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Cellobiosio . . . . . . . . . . . . 125 Lattosio . . . . . . . . . . . 125< Saccarosio . . . . . . . . . . . . . 125 4.3 Polisaccaridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Amido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Amilosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Amilopectina . . . . . . . . . . . . . . 126 Cellulosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Farmaci: ranimustina, gentamicina C1, paromomicina,< netilmicina, lincomicina . . . . . . . . . . . . . . 127 CAPITOLO 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 PIRIMIDINE, BARBITURICI, PURINE E NUCLEOSIDI MODIFICATI 5.1 Pirimidine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Preparazioni . . . . . . . . . . . . . 130 Reazioni dei composti 1,3-dicarbonilici con ammidine, guanina, urea e tiourea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 Reazioni dei -chetoesteri oppure degli esteri malonici con ammidine, urea e tiourea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Farmaci: minoxidil, trimetoprim, sulfadiazina, epirizolo, pirimetamina, moxonidina, imatinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Sintesi del trimetoprim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Erbicidi: azimsulfuron, bromacil, lenacil, terbacil, bensulfuron-metile . . . . . 134 Fungicidi: bupirimate, etirimol, fenarimol, dimetirimol . . . tticida: diazinon . . . . . . . . . . . . . . . . . Farmaci a struttura pirazolopirimidinonica: sildenafil o viagra, vardenafil Sintesi del sildenafil . . . . . .. . . . 136 Farmaci a struttura pirido[2,3-d]pirimidinica: acido pipemidico, acido piromidico . . . . . . . . . Farmaci a struttura tetraidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidinica: risperidone . . . . . 137 5.2 Barbiturici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 Barbitale, fenobarbitale, mefobarbitale, pentobarbitale, butabarbitale, secobarbitale, butalbitale, amobarbitale, tiopentale e tioamilale . . . . . 138 Sintesi dei barbiturici . . . . . . . . . Sintesi del barbitale . . . . . . Sintesi del pentobarbitale . . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi del fenobarbitale . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi del tiopentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Purine o imidazo[4,5-d]pirimidine . . . . . . . . . . . . Preparazioni . . .. . . . . 144 Sintesi di Traube . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 144 Sintesi da imidazoli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 Sintesi della teofillina . . . . . . . . . . . . . . . . 146 Farmaci: acefillina, proxifillina, azatioprine, mercaptopurina . . . . . . . . . . . . . 146 5.4 Basi pirimidiniche . . . . . . . . . . . . . . 147 Farmaci a struttura citosinica: cidofovir, flucitosina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Sintesi della flucitosina . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Farmaci a struttura uracilica: fluorouracile, urapidile, tegafur . . . . . . . . . . . . 148 Erbicida: lenacil . . . . . . . . . . . . 149 5.5 Basi puriniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 Sintesi dell’adenina dall’acido urico . . . . . . . . . . . 149 Sintesi di Traube della guanina . . . . . . . . . . . . . 150 Farmaci a struttura tioguaninica: tioguanina . . . . . . .. 150 Sintesi della tioguanina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 5.6 Nucleosidi pirimidinici modificati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 Farmaci: zidovudina o azidotimidina, stavudina, citarabina, zalcitabina, gemcitabina, idoxuridina, floxuridina, trifluridina, capecitabina . . . . . . . . . . 152 L-Nucleosidi: lamivudina, . . . . 153 Nucleosidi con base eterociclica modificata: ribavirina, pentostatina . . . . . 154 5.7 Nucleosidi purinici modificati . . . . . . . . . . 154 Farmaci: didanosina, vidarabina . . 155 Nucleosidi aciclici: aciclovir, ganciclovir, penciclovir, valaciclovir, famciclovir . . . . . . . . . . . . . . . 15 Nucleosidi carbociclici: abacavir . . . . . . . . . . . 156 5.8 Acidi nucleici e oligonucleotidi . . . . . . . . . 157 Acidi nucleici . . . . . . . . . . . . . . 157
Oligonucleotidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 Preparazione . . . . . . . . . . . . . 158 Sintesi automatica di oligonucleotidi in fase solida . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 CAPITOLO 6 . . . . . . . . . 165 PIRIDAZINE, PIRAZINE E PTERIDINE 6.1 Piridazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Preparazione . . . . .. . . . . . . . . . . . 166 Reazione dei composti 1,4-dicarbonilici ,-insaturi con idrazina . . . . . . . . 166 Reazione di 1,4-dichetoni con idrazina . . . . . . Preparazione attraverso la reazione di Diels-Alder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 Utilizzazione di 1,2-dichetoni . . . . . . . . . . . 167 Reazione degli esteri -chetocarbossilici con idrazina . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Farmaci: cilazapril . . . . . . . . . . . . . . 167 Erbicidi: piridate, norflurazon . . . . . . . . 167 6.2 Pirazine . . . . . . . . . . . . . . 168
Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 Da composti 1,2-dicarbonilici e 1,2-diammine 168 Dimerizzazione degli -amminochetoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Farmaci: amiloride, trimetazidina, glipizide, cetirizina, mirtazapina, pirazinamide, pipobromano, rifampicina, dexrazoxano . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Pteridine . . . . . . . . . . . . . . . . 171 Preparazione, . . . . .. . . . . . . . . . 172 Sintesi di Gabriel-Isay . . . . . . . . . . . . Sintesi di Timmis . . . . . . . . . . . 172< Farmaci: metotrexato, triamterene . . . . . . . . 173 CAPITOLO 7 . . . . . . . . . . . . . . 175 CHINAZOLINE, CINNOLINE, FTALAZINE E CHINOSSALINE 7.1 Chinazoline . . . . . . . . . . . . 175 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Sintesi di Bischler . . . . . . . . . . . . . 175 Sintesi da sali di arildiazonio e nitrili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Sintesi di Niementowski dei chinazolin-4(3H)-oni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Farmaci che contengono il nucleo della chinazolina: prazosina, doxazosina, terazosina . . . . . . . 177 Sintesi della prazosina . . . . . . . . . . . . . . . . 179 Farmaci che contengono il nucleo del chinazolin-2(1H)-one:proquazone . . 178 Farmaci che contengono il nucleo del chinazolin-4(3H)-one: metaqualone, raltitrexed, metolazone . . . 178 Chinazoline 3-ossido . . . . . . . . . . . . 180 Sintesi di 4-aril-2-clorometilchinazoline 3-ossido . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 Trasposizione delle chinazoline 3-ossido a 1,4-benzodiazepine . . . . . . . . . . 180 7.2 Cinnoline . . . .. . . . . . . 181 Preparazione . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 181 Sintesi di Widman-Stoermer . . . . . . .. 181 Sintesi di Richter . . . . . . . .. . 182 Sintesi di Borsche . . . . . . . . . . .. 183 7.3 Ftalazine . . . . . . . . . . . 184 Preparazione . . . . . . . .. . . . . . . . 184 Condensazione dell’idrazina con gli 1,2-diacilbenzeni . . . . . . . . . . . . . . . . . Farmaci: idralazina, azelastina . . . . . . . . . . . 185< Sintesi di idralazina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 7.4 Chinossaline . . . . . . . . Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 Reazione delle o-fenilendiammine con i composti 1,2-dicarbonilici . . . . . . . 186 Farmaci: brimonidina . . . . . . . 187 Erbicidi: quizalofop-etile . . . . . . . . . . . . 187 CAPITOLO 8 . . . . . . . . . . . . . 189 OSSAZINE, FENOSSAZINE, FENAZINE, DIOSSINE E DITIANI 8.1 1,4-Ossazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Preparazione . . . Sintesi della morfolina . . . . . .. 189 Farmaci: fendimetrazina, trimetozina, viloxazina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Sintesi della fendimetrazina . . . . . . . . . . . .. 190 8.2 Fenossazine . . . . . . . 190 Preparazione Autocondensazione di o-amminofenoli . . . . . . . 191 Ciclizzazione di 2-idrossi-2,4’-dinitrodifenilammine . . 191 8.3 Fenazine . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . 191 Preparazione Condensazione delle o-fenilendiammine con o-chinoni . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Ossidazione delle 2-amminodifenilammine .. 192 8.4 Diossani e diossine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Diossani . . . . Sintesi di 1,4-diossano . . . . . . . . . . . 193 Diossine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Dibenzo-1,4-diossine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Dibenzo-1,4-diossine policlorurate . . . . . . . 193 8.5 1,3-Ditiani . . . . . . . .. . . . 193 Nomenclatura . .. . . . . . . 194 1,3-Ditiani 2-monosostituiti . . . . . . . . . 194 Reazioni degli 1,3-ditiani . . . . . . . . . . . . . . . . 194 CAPITOLO 9 . . . . . . . . . . .. . 197 FENOTIAZINE E TIOXANTENI< 9.1 Fenotiazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . 197 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 197 Tionazione della difenilammina e derivati . . . . . . . . .197 Ciclizzazione a partire da difenilsolfuri . . . 197< Fenotiazine N-sostituite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Farmaci: clorpromazina, prometazina, profenamina, acido metiazinico, levopromazina, proclorperazina, perfenazina trifluoperazina, flufenazina, dixirazina, tioridazina, periciazina . . . . . . . . . . . 199 Sintesi della clorpromazina . . . . 200 Sintesi della perfenazina . . . . . . . . . . 201 9.2 Tioxanteni . . . . . . . . 202 Farmaci: clorprotixene, tiotixene, clopentixolo, flupentixolo, metixene . . . . 202 Sintesi del clorprotixene . . . . . . . 203 Sintesi del metixene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Sintesi del tiotixene . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 204 CAPITOLO 10 . . . . . . . . . . . . . . 207 TRIAZINE E TETRAZINE 10.1 Triazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 1,3,5-Triazine . . . . . . . . 207 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 Trimerizzazione dei nitrili . . . . . . . . . . 207 Trimerizzazione dell’acido cianico . . . . . . .. 208 Trimerizzazione del cloruro di cianogeno . . . . 208 Trimerizzazione della cianammide . . . . . . . . 208 Farmaci: almitrina, clorazanile, azacitidina, altretamina . . . . . . . . . . . . . . . . 209 Sintesi dell’altretamina . . . . . . . .. . 209 Erbicidi: atrazina, clorsulfuron, hexazinone, prometrin, metsulfuron, simazina, triasulfuron, prosulfuron, dipropetryn . . Insetticidi: cyrom . . 211 1,2,4-Triazine . . . . . . . . . 211 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Reazione dei composti 1,2-dicarbonilici con le acilidrazine . . . . . . . . . . . 211 Reazione dei composti 1,2-dicarbonilici con gli amidrazoni . . . . . . . . . . . 212 Reazione dei composti 1,2-dicarbonilici con semicarbazide . . . . . . . . . . 212 Farmaci: lamotrigina, ceftriaxone . . . 213 Erbicidi: metribuzin, metamitron . . . . . . . . . . . 213 1,2,3-Triazine . . . . . . . . . 213 Preparazione . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 213 Trasposizione termica delle ciclopropenila. 213 Ossidazione di 1-amminopirazoli . . . . . . . . . . . . 214 10.2 Tetrazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214 1,2,4,5-Tetrazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . Reazione dei nitrili con idrazina . . . . . . . . . . . . . . . . 214 Pesticidi: clofentezina . . . . . . . . . . 215 CAPITOLO 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 PIRANI, PIRONI, SALI DI PIRILIO, BENZOPIRANI, BENZOPIRONI E FLAVONOIDI 11.1 Pirani e pironi . . . . . . . . . . .. . . . 217 Preparazione dei 2H-piran-2-oni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Farmaci: kawain, 11.2 Sali di pirilio . . . . . . . 220 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . 221 Ciclizzazione ossidativa degli 1,5-dichetoni saturi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 Ciclizzazione degli 1,5-dichetoni insaturi . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 11.3 Benzopirani e benzopironi . . . . . . . . . . . 222 Farmaci: nebivololo . . . . . .. . . . . . . 223 11.4 Cumarine . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . 223 Sintesi di Pechmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Sintesi di Knoevenagel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sintesi di Perkin . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Farmaci: dicumarolo, warfarin, acenocumarolo, bucumololo, novobiocina . . 225 Sintesi del warfarin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 Sintesi del dicumarolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 227 11.5 Furanocumarine . . . . . . . . . . . . . . . . Psoralene, metossalene, bergaptene . . . . . . . . .. 227 11.6 Cromoni . . . .. . . . . . . . . 228 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . 228 Sintesi da o-idrossiaril-1,3-dichetoni . . . . . . . . . . . . 229 Farmaci: flavoxate, amlexanox . . . . . . . . . . . . 229 11.7 Flavonoidi . . . . . . . . . . . . . 230 Flavoni . . . . . . . . . 231 Preparazione . . . . . . . . . .. . . . . . . . 231 Sintesi da o-idrossiaril-1,3-dichetoni . . . . . . . . . . . 231 Isoflavoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 Flavonoli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Preparazione . . .. . . . . . . . 233 Ossidazione di 2-idrossicalconi con perossido di idrogeno alcalino . . . . . . 233 Sali di benzopirilio, sali di flavilio e sali di xantilio . .. . . Preparazione dei sali di 2-fenilbenzopirilio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 Reazione della o-idrossibenzaldeide con i chetoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 Antocianidine . . . . . . . . . . . 235 Preparazione . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 236 Reazione delle o-idrossibenzaldeidi con derivati dell’acetofenone . . . . . . . . 236 Antocianine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236 Cianina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Idrolisi acida . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 CAPITOLO 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 PIRROLI, FURANI E TIOFENI . . . . .. . 12.1 Pirroli . . . . . . . . . . 240 Preparazione . . . . . . . . . . . . . Sintesi di Kenner . . . . . . . . . . . . 240 Sintesi di Paal-Knorr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Sintesi di Knorr . . . . . . . . . . . 243 Sintesi di Hantzsch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Farmaci: atorvastatina, tolmetin, clopirac, fluvastatina, ketorolac . . . . . . . . Sintesi del tolmetin . . .. . . 248 Sintesi del clopirac . . . . . . . . . . . . . .. . . 249 Reazioni . . . . . .. . . . . . . . . . . . 250 12.2 Pirrolidine . . . . . . . . . . . . 256 Farmaci: enalapril, sulpiride, sultopride, bepridile, captopril, fosinopril, prociclidina, lisinopril, ramipril, piracetam . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 Sintesi di enalapril . . . . . . 257 Sintesi di captopril . . . . . . . . . . . . . . . .. . 259 Sintesi della prociclidina . . . . .. 261 Fungicida: captan . . . . . . . . . . . . . 262 12.3 Furani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . Sintesi di Paal-Knorr . . . . . . . . . . . . . 262 Sintesi di Feist-Benary . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 Farmaci: ranitidina, furosemide, nifuratel, furazolidone, dantrolene . . . . . . . 265 Sintesi della ranitidina . . . . . . . . 266 Sintesi della furosemide . . . . . . . . . . 268 Reazioni . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . 269 Sintesi di derivati del furano . . . . . . . . 271 Reazioni del furfurolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 272 12.4 Diidrofurani . . . . . . . . . . . . . . 272 Farmaci: rofecoxib, griseofulvina . . . . . . . . . . . . 273 12.5 Tiofeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . 273 Sintesi di Paal . . . . . . . . . . . . . .. . 273 Sintesi di Hinsberg . . . . . . . . . . . . . . . . 274 Sintesi di Gewald . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tiofeni da derivati diacetilenici . . . . . . . . . . . 275 Farmaci: ticlopidina, clopidogrel, tinoridina, olanzapina, etizolam, brotizolam, ketotifene, brinzolamide, sufentanil, pizotifene . . . . . . . . . . . . . 27 Erbicidi: dimethenamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 Reazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . 277 CAPITOLO 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 INDOLI, ISOINDOLI, CARBAZOLI, BENZOFURANI E BENZOTIOFENI 13.1 Indoli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 279 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Sintesi di Madelung . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Sintesi di Fischer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 Sintesi di Reissert . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 Sintesi di Nenitzescu . . . . . . . . . . . . . . . .. . 285 Sintesi di Bischler . . . . . . . . . . . . . 287 Farmaci: indometacina, pindololo, sertindolo, molindone, zafirlukast, tropisetrone, fluvastatina, acemetacina, pergolide, metilergometrina, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, almotriptan . . 288 Sintesi del pindololo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 Sintesi di sumatriptan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 Sintesi dell’indometacina . . . . . . . . . . . 292 Sintesi di naratriptan . . . . . . . . . . . . . . 292 Reazioni . . . .. . . . . . . . . . . 294 13.2 Diidro e ottaidroindoli . . . . . . . . . . . . . 297 Farmaci: indapamide, ropinirolo, trandolapril, perindopril . . . . . . . . . . . . . . . 297 Sintesi dell’indapamide . . . . . . . . . . 297 13.3 Isoindoli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 Farmaci: clortalidone, indobufene . . . . . . . . . . . 29 Sintesi del clortalidone . . . . . . . . . . . . . . . .. 299 Fungicida: captan . . . . . . . . . . . . 300 13.4 Carbazoli . . . . . . . . . . . . 300 Preparazione . . . . . . . . . . . . 300 Sintesi di Borsche . . . . . . . . . . . .. 300 Sintesi di Graebe-Ullmann . . . . . . . . 300< Sintesi da nitrocomposti e trietilfosfito . . . . . 301 Farmaci: carazololo, carprofene, carvedilolo, ondansetrone . . . . . . . . . . . . 302 13.5 Benzo[b]. 302 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Reazione di o-formilfenoli e o-acilfenoli con -alogenochetoni . . . . . . . . . . 303 Ciclizzazione di -arilossichetoni . . . . . . . . . . . . 304 Ciclizzazione di -arilossiacetaldeidi acetali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Farmaci: amiodarone, benziodarone . . . 305 Sintesi dell’amiodarone . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Erbicida: ethofumesate . . . . . . . . . . . . .. . . 308 Reazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 13.6 1,3-Diidrobenzo[c]furani . . . . . . . 309 Farmaci: citalopram . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 13.7 Benzo[b]tiofeni . . . . . . . . . . . 309 Preparazione . . . . . . . . . . . . . . . . . 310< Da o-mercaptobenzaldeide con -alogenochetoni . Da tiofenati con -alogenochetoni . . . . . . . . . . . . Farmaci: raloxifene, sertaconazolo, zileuton . . Reazioni . .
PIRAZO
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